Tänavune Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhind anti ühiselt kahele bioloogile, kes aastakümneid tagasi usside uurimisel avastasid pisikesed geneetilise materjali tükid, mida nimetatakse mikro-RNAdeks, ja hakkasid lahti harutama nende rolli geenide ekspressiooni mõjutamisel rakkudes. Victor Ambros Massachusettsi ülikooli Chan Medical Schoolist ja Gary Ruvkun Harvardi meditsiinikoolist ja Massachusettsi üldhaiglast (MGH) said auhinna „mikroRNA avastuse ja selle rolli eest transkriptsioonijärgses geeniregulatsioonis“, teatas Karolinska instituudi Nobeli assamblee täna hommikul avaldatud pressiteates.
MikroRNAd koosnevad samadest nukleotiidialustest kui messenger RNAd (mRNAd), mis kannavad DNA poolt kodeeritud valgu tootmise juhiseid ja mida tunnustati Nobeli preemiaga eelmisel aastal esimeste COVID-19 vaktsiinide võimaldamise eest. MikroRNAd on aga palju lühemad, tavaliselt 20-25 nukleotiidi, ja neil on rakus teistsugune roll: seondudes geenidest transkribeeritud mRNAdega, mõjutavad nad seda, kas need mRNAd tõlgitakse valkudeks. Selle molekulide klassi leidmine käivitas uue valdkonna, et avastada mikroRNAde rolli organismi arengus ja viimasel ajal ka sellistes haigustes nagu vähk, kus mikroRNAd on sageli düsreguleeritud.
11 miljoni Rootsi krooni (umbes 1,06 miljonit dollarit) suurune auhind, mis jagatakse võrdselt kahe teadlase vahel, on tunnustus avastuse eest, et mRNAd võivad ise olla moduleeritavad molekulaarsete sugulaste poolt, ütles Nobeli komitee liige Olle Kämpe pärast väljakuulutamist. „See on täiesti uus füsioloogiline mehhanism, mida keegi ei oodanud, täiesti ootamatult, ja see näitab, et uudishimu uurimine on väga oluline.“
Nobeli preemia on „väga põnev uudis neile, kes töötavad mikroRNAde valdkonnas,“ ütles Sussexi ülikooli arengu neurobioloog Claudio Alonso, kes hakkas geeniregulaatoreid uurima pärast Ruvkuni ettekande kuulamist 2000. aastate alguses. „See, et selle täiesti uue geeniregulatsiooni kihi avastamine võis toimuda 1990ndate lõpus, 2000ndate alguses, näitas, et ... molekulaarbioloogias ootab veel palju üllatusi avastamist.“
1980ndatel töötasid Ambros ja Ruvkun mõlemad järeldoktorantidena Robert Horvitz'i laboris, kes sai 2002. aastal Nobeli füsioloogia- või meditsiinipreemia. Seal uurisid nad ümaruss Caenorhabditis elegans'i, mida kasutatakse mudelorganismina, et näidata, kuidas rakud ja koed arenevad loomaks. Eelkõige uurisid nad ussid, kelle DNA-s olid spetsiifilised mutatsioonid, mis viisid nende ebanormaalse arenguni.
Teadlased olid leidnud, et geen nimega lin-4 näis kuidagi blokeerivat teise geeni, lin-14, ekspressiooni. Kuid alles siis, kui kaks teadlast läksid omaenda laboritesse, jagasid nad andmeid ja avastasid, kuidas. 1993. aastal paljastasid Ambros'i rühm Harvardi ülikoolis ja Ruvkun'i rühm MGH-s ja Harvardi meditsiinikooli juures, et lin-4 toodab lühikest RNA-molekuli, mis ei kodeeri ühtegi valku ja mille järjestus on komplementaarne lin-14-ga, mis tähendab, et see võib seonduda viimase mRNA-ga.
„Oli üllatav, et ainult 22 alusesse genoomis sisalduv teave võib olla piisav, et see mikroRNA suudaks nii täpselt reguleerida teist geeni,“ ütles Ambros täna pärastlõunal toimunud pressikonverentsil ajakirjanikele, riietatuna tiigriga kaunistatud särki, mille talle kinkis tema abikaasa Rosalind ‚Candy‘ Lee, pikaajaline teadustöötaja ja kaasautor ühes kahest 1993. aasta põhipublikatsioonist.
Nendes töödes selgitati, kuidas lin-4 võib blokeerida lin-14 valgu valmistamist, ning pakuti välja uudne viis, kuidas geenid võivad rakusiseselt tõhusalt sisse ja välja lülituda. Kuid seda peeti veidruseks, kuni 7 aastat hiljem avastas Ruvkun veel ühe mikroRNA nimega let-7, mida erinevalt mikroRNA-st lin-4 leiti laialdaselt kogu loomariigis.
Nende tulemuste avaldamine tekitas palju suuremat huvi ja bioloogid on sellest ajast alates tuvastanud kümneid tuhandeid mikroRNAsid kodeerivaid geene, ütleb Kampe. „Nad vaatasid kahte ussikest, mis nägid natuke naljakalt välja ja otsustasid mõista, miks, ning siis avastasid nad täiesti uue geeniregulatsiooni mehhanismi, ja ma arvan, et see on ilus.“
Nende tulemuste avaldamine tekitas palju rohkem huvi ja bioloogid on sellest ajast alates tuvastanud kümneid tuhandeid mikroRNA-d kodeerivaid geene, ütleb Kampe. „Nad vaatasid kahte ussikest, mis nägid natuke naljakalt välja ja otsustasid mõista, miks, ja siis avastasid nad täiesti uue geeniregulatsiooni mehhanismi, ja ma arvan, et see on ilus.“
Viimase kahe aastakümne jooksul on teadlased uurinud mikroRNAde rolli mitte ainult taimede ja loomade normaalses arengus, vaid ka sellistes haigustes nagu vähk ja luustikuhäired. „MikroRNA-radade komponendid on muteerunud kümnete haiguste puhul,“ ütleb Witold Filipowicz, Friedrich Miescheri biomeditsiiniuuringute instituudi biokeemik. Katsed kasutada neid tulemusi kliiniliste rakenduste jaoks on veel hilisema kliinilise uuringu staadiumini jõudmata ja mõned uuringud on lõpetatud teatatud toksiliste kõrvaltoimete tõttu. Filipowicz ja teised ütlevad siiski, et nad on optimistlikud, et mikroRNA-põhised ravimeetodid tulevad.
Mõned kõige kaugemale jõudnud jõupingutused hõlmavad geeniekspressiooni kohandamist haigete rakkude sees, suunates mikroRNAsid ravimitega või kasutades mikroRNAsid endid terapeutikumidena. Purdue'i ülikooli teadur Andrea Kasinski, kes uurib mikroRNAde rolli vähktõves, ütleb, et osa sellest, mis teeb selle väljakutseks - et iga mikroRNA võib potentsiaalselt mõjutada sadade erinevate mRNAde translatsiooni -, võib lõpuks olla peamine eelis võrreldes traditsiooniliste lähenemisviisidega selliste keeruliste haiguste nagu vähk ravimisel. „Vähiravis ei piisa kunagi ühe asja sihikule võtmisest,“ ütleb Kasinski. „Need mikroRNAd suudavad sihtida paljusid geene. Me peame lihtsalt veenduma, et need on õiged.“
Teadlased ütlevad Science'ile, et Nobel on järjekordne võit nn alusuuringute ja mudelorganismide jaoks. „On hämmastav, et töö lihtsa ussiga C. elegans toob ikka veel Nobeli preemiaid,“ ütleb Hollandi molekulaarbioloog Ronald Plasterk, kes töötas 1990ndatel ja 2000ndatel mikroRNA-de kallal, kuid sai hiljem poliitikuks. „Selles lihtsas, vaid 959 rakust koosnevas loomas on avastatud nii palju põhibioloogiat.“
Rochesteri ülikooli biokeemik Lynne Maquat kordab seda arvamust, lisades, et nagu mRNA uuringute puhul, mis viisid lõpuks COVID-19 vaktsiinideni, „ma loodan, et üldsus mõistab, et need [valdkonnad] on aastakümneid kestnud ja need toovad lõpuks kasu inimeste tervisele ja inimkonnale.“
Ruvkun rõhutas täna hommikul vestluses Nobeli preemia esindajaga, et töö on ajendatud uudishimust. „Sel hetkel ... me ei mõelnud: „See võidab Nobeli preemia,“ vaid mõtlesime: „See on tõesti huvitav,“ ütles ta, lisades, et selles valdkonnas on olnud „uskumatu rõõm osaleda“.
Tänavune auhind on vähemalt viies kord, kui RNA-alased teadusuuringud on saanud Nobeli preemia. Lisaks tänavusele ja eelmise aasta auhinnale said 2006. aastal auhinna teadlased, kes avastasid RNA interferentsi, protsessi, mille käigus RNA-ahelad vaikivad teatud geenid, ning 1989. aastal tunnustati RNA rolli uurimist ensüümidena. MRNA enda avastamine sai Nobeli füsioloogia- või meditsiinipreemia 1965. aastal.
